Immer wieder Steigerung der Gehirn-Ebenen von einem natürlichen Schmerzmittel bald schaltet sich das Gehirn-Zell-Rezeptoren, die darauf reagieren, so dass die schmerzlindernde Wirkung verloren, entsprechend einer überraschenden neuen Studie, geführt von Scripps-Forschung-Institut und der Virginia Commonwealth University Wissenschaftler. Die Studie hat wichtige Implikationen für die Entwicklung von Medikamenten.

Die Natürliche Schmerzmittel, 2-AG, ist einer der beiden großen „endocannabinoid“ – Neurotransmitter. Die anderen, anandamid, gehalten werden kann, in hohen Konzentrationen im Gehirn, ohne seine therapeutische Wirkung, und die Forscher hatten gehofft, dass das gleiche gilt für die 2-AG.

„Eine Folge ist, dass die Erhöhung maximal 2-AG-Niveaus im Gehirn möglicherweise nicht bieten eine einfache Weg zu neuen Schmerzen Medikamente“, sagt Benjamin F. Cravatt III, Doktor, professor und Stuhl der Abteilung der Chemischen Physiologie und Mitglied der Skaggs-Institut für Chemische Biologie an Scripps-Forschung in La Jolla, Kalifornien, die die Studie leitete mit Aron Lichtman, PhD, professor für Pharmakologie und Toxikologie an der Virginia-Commonwealth-Universität in Richmond, Virginia. „Aber wir bleiben optimistisch, dass die bescheidenen Erhöhungen von 2-AG produzieren könnten, anhaltende Schmerzlinderung. Vielleicht noch wichtiger ist, auf eine grundlegende Wissenschaft-Ebene haben wir in der Lage gewesen, Sie zu necken abgesehen ein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden großen endocannabinoid-Signalwege, da kann man maximal heben anandamid ohne Einhaltung der Toleranz.“

Der Bericht erscheint in Nature Neuroscience.

Ein Besseres Chill-Pille

Wie das opioid-system, das endocannabinoid-system entdeckt wurde, als ein Ergebnis von Menschen, die der Identifikation einer pflanze – in diesem Fall Marihuana (cannabis sativa) -, die künstlich steigert seine Aktivität. Marihuana wichtigste Wirkstoff, THC, in der Regel verringert die Schmerzen und die Angst. Forscher haben versucht, Medikamente zu entwickeln, die Reproduktion solcher therapeutischen Effekte beim weglassen des THC ‚ s unerwünschte Nebenwirkungen – die gehören Gedächtnisstörungen, motorischen Dysfunktion, und möglicherweise sucht.

Cannabinoid-Forschung erhielt einen Schub im Jahr 1990 mit der Beschreibung der wichtigsten cannabinoid-rezeptor im Gehirn, CB1, und ein paar Jahre später mit den Entdeckungen des eigenen Körpers (endo-) Cannabinoide, anandamide und 2-AG, die ausüben die meisten Ihrer Wirkungen durch Bindung an den CB1. Cannabinoid-Rezeptoren sind jetzt bekannt, weit verbreitet im Gehirn, und, wenn aktiviert, durch anandamid oder 2-AG, tendenziell zu einer Beruhigung der Aktivität der Neuronen, wo Sie sich befinden. Aber Forscher waren bisher nicht in der Lage zu entwickeln, die künstliche Cannabinoide binden an CB1-ohne dabei unliebsame THC-ähnliche Nebenwirkungen.

Eine alternative Strategie wurde eine boost-Pegel der körpereigenen Cannabinoide durch die Hemmung der Enzyme, die normalerweise brechen Sie nach unten. Und so weit gearbeitet hat, für anandamid. Inhibitoren von seinen Abbau-Enzym fatty acid amide hydrolase (FAAH), die gezeigt haben, um boost anandamid-Niveaus und Verringerung der Schmerzen und Entzündungen ohne schädliche Nebenwirkungen in Tierversuchen und ersten klinischen Studien.

Eine ähnliche Strategie für die Steigerung der 2-AG kann vielversprechend sein, vor allem da die 2-AG-Niveaus im Gehirn sind natürlich höher als anandamid ist. Vor zwei Jahren, die Cravatt und Lichtman Labors gemeinsam berichteten über die Entwicklung von inhibitor von 2-AG ‚ s breakdown Enzym monoacylglycerol-lipase (MAGL). Bei der Verabreichung an Mäuse, es verstärkt Ihr Gehirn Ebenen von 2-AG im Durchschnitt um den Faktor acht, und produziert eine schmerzstillende Wirkung vergleichbar mit der von FAAH-Inhibitoren.

Wirkungskraft

Nun werden die beiden labs berichten, dass 2-AG schmerzstillende Effekt verschwindet nach sechs Tagen Behandlung. „Wenn Sie ständig stimuliert die endocannabinoid-Systems durch die maximal-Anhebung 2-AG Stufen, Sie effektiv zu desensibilisieren das system,“ sagt Cravatt.

In einem experiment, eine Injektion des MAGL-inhibitor, der in Mäusen zeigte Anzeichen von Schmerzlinderung auf standard-tests, aber nach sechs aufeinander folgenden täglichen Injektionen der Droge konnte nicht mehr erzielen diesen Effekt. Diese chronisch behandelten Mäuse auch verloren viel von Ihrer Empfindlichkeit auf THC und zu einem synthetischen CB1-bindende Verbindung ist, und zeigte ein klassisches Zeichen der Droge-Abhängigkeit – wenn abrupt zurückgezogen von 2-AG Einfluss, indem er deren CB1-Rezeptoren blockiert, entwickelten Sie die Pfote flattert – murinen-version des shakes.

„Wenn wir untersucht auf molekularer Ebene, fanden wir, dass die Zahl der CB1-Rezeptoren in der Maus-Gehirne wurden reduziert“, sagt Jacqueline Blankman, ein student an der Scripps Research Kellogg School of Science und Technologie, der war co-erste Autor auf dem Papier mit Joel Schlosburg der Lichtman-Labor. Dieser rezeptor „downregulation“ trat in einigen Hirnarealen, die andere aber nicht

Um zu bestätigen, dieser Effekt, der Forscher verwendet einen anderen experimentellen Maus-Modell, bei dem das gen für MAGL inaktiviert wurde. Dieser lebenslange genetische Störung der MAGL ergab sich auch im hohen 2-AG-Spiegel sowie eine verringerte und desensibilisierte Explosive CB1-system.

„Da sehen wir downregulation der ganzen cannabinoid-system und die Toleranz der anti-Schmerz-Effekte, Sie wirft einige Besorgnis darüber, ob MAGL wäre eine geeignete Schmerz-Ziel“, sagt Blankman.

„Wenn Sie gehen, um zu hemmen, MAGL, Sie wahrscheinlich würde nicht wollen, zu produzieren eine komplette Inaktivierung des Enzyms“ Cravatt fügt.

Durch den Kontrast mit der 2-AG Experimente, chronisch Steigerung anandamid hatte keiner dieser Effekte auf das CB1-system. Cravatt weiß noch nicht, warum diese zwei Moleküle haben so unterschiedliche Auswirkungen, wenn die gelieferte chronisch. Er merkt jedoch an, dass anandamid produziert werden kann, selektiv unter stress, und vielleicht gerade aus diesem Grund ist es weniger wahrscheinlich, zum auslösen eines Gehirn-weiten CB1-downregulation.

„Die Frage, warum anandamid und 2-AG haben so unterschiedliche Effekte, wenn Sie angesichts chronisch ist sicherlich motivierend sein, uns von nun an,“ sagt Cravatt. „Aber schon mit diesem Ergebnis und die Entwicklung dieser Modelle haben wir einen deutlichen Schritt nach vorn im Verständnis und in der Lage zu manipulieren, diese wichtige neurotransmitter-system.“

Neben Cravatt, Lichtman, Blankman, und Schlosburg, co-Autoren des Artikels „Chronische monoacylglycerol lipase blockade verursacht funktionellen Antagonismus des endocannabinoid-Systems“ gehören Jonathan Z. Lang, Daniel K. Nomura, und Elizabeth A. Thomas von der Scripps Research

Wissenschaftler Licht In Die Schmerzlindernde System Im Gehirn

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